G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Der Begriff G-Protein-gekoppelter Rezeptor (kurz GPCR, für englisch „G-protein coupled receptor“) wird in der Biologie für Rezeptoren in der Zellmembran verwendet, die Signale über GTP-bindende Proteine (kurz G-Proteine) in das Zellinnere weiterleiten (Signaltransduktion). In der Neurobiologie wird für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren häufig der Begriff metabotrope Rezeptoren verwendet, um sie von einem anderen Rezeptortyp, den ligandengesteuerten Ionenkanälen (Ionotroper Rezeptor), zu unterscheiden.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind für die Verarbeitung von Licht-, Geruchs- und Geschmacksreizen verantwortlich. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei Entzündungsprozessen, der gezielten Zellbewegung (Chemotaxis), dem Transport von Stoffen durch die Zellmembran (Endozytose und Exocytose) sowie beim Zellwachstum und bei der Zelldifferenzierung. Sie sind darüber hinaus als Zielstrukturen für die Wirkung von Hormonen, wie Adrenalin oder Glucagon, und Neurotransmittern, wie Serotonin und Acetylcholin, verantwortlich. Auch einige Viren nutzen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren als Bindungsstellen für den Eintritt in die Zelle (beispielsweise HIV). Für viele der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist jedoch weder die Funktion noch der endogene Bindungspartner (Ligand) bekannt (sogenannte Orphan-GPCRs).
Vorkommen
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren kommen in fast allen Lebewesen vor, nicht nur in Wirbeltieren und Wirbellosen, sondern auch in Protozoen (z. B. Amöben) und in Pilzen (beispielsweise in Hefen). Auch im Pflanzenreich konnte das Vorkommen G-Protein-gekoppelter Rezeptoren kürzlich am Beispiel der Acker-Schmalwand nachgewiesen werden. Hier wird eine Rolle als Rezeptor für Phytohormone diskutiert. Einige Photorezeptoren mit einer Struktur, die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ähnelt, können sogar in Archaebakterien gefunden werden (Bacteriorhodopsine). Diese bakteriellen Rezeptoren haben jedoch keine Verwandtschaft zu Photorezeptoren höherer Tiere und können auch keine G-Proteine binden.
Beim Menschen konnten bisher etwa 800 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren identifiziert werden. Diese werden durch etwa 3 % des menschlichen Genoms kodiert. Mehr als die Hälfte der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren des Menschen werden den Geruchsrezeptoren (olfaktorischen Rezeptoren) zugeordnet.
Struktur
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gehören der Superfamilie der heptahelikalen Transmembranproteine an, sie bestehen also aus Untereinheiten mit sieben (griechisch „hepta“) die Zellmebran durchspannenden (transmembranären) Helixstrukturen. Sie besitzen eine extrazelluläre oder transmembranäre Bindungsdomäne für einen Agonisten. Das G-Protein bindet an Aminosäuren der zweiten und dritten zellinneren (intrazellulären) Schleife. Auf submolekularer Ebene ist für die meisten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren eine Salzbrücke zwischen einer sauren Aminosäure in der 3. transmembranären Domäne 3 (TMIII) und einer basischen Aminosäure in der 7. transmembranären Domäne (TMVII) charakteristisch, die bei Rezeptoraktivierung gespalten wird.
Rezeptoren mit einer extrazellulären Liganden-Bindungsdomäne sind durch lange N-terminale Aminosäuresequenzen gekennzeichnet (bis 2800 Aminosäuren). Der intrazelluläre C-terminale Anteil hingegen ist in der Regel sehr kurz. Einigen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, wie beispielsweise dem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor, fehlt dieser Teil.
Die dreidimensionale Strukturaufklärung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors, des Rhodopsins, gelang im Jahr 2000 mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse.
Funktion
Aktivierung von G-Proteinen
Die Aktivierung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors ist ein mehrstufiger Prozess, der die Bindung eines Liganden, die Konformationsänderung des Rezeptors und die Bindung und Aktivierung eines G-Proteins einschließt und dabei den Gesetzen der Thermodynamik unterliegt. Das aktivierte G-Protein ist für die Weiterleitung des durch die Ligandenbildung ausgelösten Signals in das Zellinnere verantwortlich. Auch G-Protein-unabhängige Signaltranduktionswege sind bekannt.
Schritt 1: Bindung des G-Proteins
Im inaktiven Zustand bindet an die intrazelluläre Domäne des Rezeptors ein aus drei Untereinheiten (α, β und γ) bestehendes G-Protein, von denen verschiedene Isoformen bekannt sind. Der Rezeptor zeigt dabei eine Selektivität für ein (beispielsweise β1-Adrenozeptor: Gs) oder für mehrere (beispielsweise β2-Adrenozeptor: Gs und Gi/o) G-Proteine.
Schritt 2: Ligandenbindung
Abhängig von der Art des Liganden erfolgt die Bindung an den Rezeptor an seine extrazellulären, transmembranären oder intrazellulären Domänen:
- Der Ligand All-trans-Retinol ist fester transmembranärer Bestandteil des Lichtrezeptors Rhodopsin (Abb. a).
- Amine (z. B. Acetylcholin, Adrenalin, Histamin und Serotonin), Nucleotide (z. B. ATP), Eikosanoide (z. B. Prostacyclin) und einige Lipide (z. B. Ceramide) binden an transmembranäre Bindungsstellen ihrer Rezeptoren (Abb. a).
- Neuropeptide (z. B. Oxytocin und Vasopressin) besetzen mehrere transmembranäre und extrazelluläre Bindungsstellen ihrer Rezeptoren gleichzeitig (Abb. b).
- Proteinasen (z. B. Thrombin und Trypsin) spalten extrazelluläre Bestandteile ihres Rezeptors ab. Das abgespaltene Rezeptorfragment bindet in einem zweiten Schritt an eine transmembranäre Bindungsstelle (Abb. c).
- Peptidhormone (z. B. Glucagon) binden primär an extrazelluläre Domänen des Rezeptors. Nach einer Konformationsänderung des Rezeptors erfolgt eine sekundäre Bindung des Peptidhormons an transmembranäre Bindungsstellen (Abb. d).
- Einige kleine Moleküle (z. B. Glutamat und Kalzium) binden ausschließlich an extrazellulären Rezeptordomänen. Durch die Anbindung des Liganden ändert sich die Konformation der extrazellulären Domänen, so dass diese mit intrazellulären Domänen in Kontakt kommen (Abb. e).
Schritt 3: Aktivierung des Rezeptors
Bindet an einen Rezeptor ein Ligand und wird dieser durch den Liganden aktiviert (Agonist), so führt diese Anlagerung meist zu einer Sprengung der Salzbrücke zwischen der 3. und der 7. transmembranären Domäne des G-Protein-gekoppelten Rezeptors. Dieser so aktivierte Rezeptor erhält mehr Flexibilität und ändert seine dreidimensionale Struktur. Durch die Änderung der Konformation des Rezeptors kann dieser jetzt als GTP-Austauschfaktor (GTP exchange factor, GEF) für das gebundene G-Protein fungieren.
Viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren befinden sich bereits in Abwesenheit eines Agonisten in einem Gleichgewicht zwischen inaktiven und aktivierten Zustand. Die Anbindung eines Agonisten verschiebt das Gleichgewicht in Richtung aktiver Zustand, während inverse Agonisten das Gleichgewicht in Richtung inaktiver Zustand verschieben. Rezeptoren, die sich auch in Abwesenheit eines Agonisten in einem aktivierten Zustand befinden können nennt man konstitutiv aktiv. Auch Mutationen im Rezeptor können eine konstitutive Aktivität bewirken („Constitutive active mutants“, CAM). Derartig mutierte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren werden mit bestimmten Erkrankungen (z. B. bestimmte Formen von Retinopathia pigmentosa durch konstitutiv aktives Rhodopsin) in Verbindung gebracht und kommen in bestimmten Herpesviren vor. Weiterhin werden in der experimentellen Pharmakologie inzwischen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auch gezielt zu CAMs verändert, um diese bei der Suche nach neuen Medikamenten zu verwenden.
Schritt 4: Aktivierung der G-Proteine
Heterotrimere G-Proteine können GTP und GDP binden, die GDP-gebundene Form ist inaktiv. Die Aktivierung des Rezeptors sorgt für den Austausch von GDP gegen GTP an der α-Untereinheit des G-Proteins. Der G-Protein-Komplex wird durch die Bindung des GTP instabil. Als Folge ändert sich die Konformation des heterotrimeren G-Proteins und es kann in die α- und die βγ-Untereinheit dissoziieren. Die aktivierten G-Proteine können nun die exogenen, durch den Liganden übertragenen Signale in das Zellinnere weiterleiten (Signaltransduktion).
Schritt 5: Signaltransduktion
Die aktivierten Untereinheiten des G-Proteins sind für die weitere Signaltransduktion verantwortlich. Je nach Untereinheit werden weitere zell- oder membranständige Proteine aktiviert oder desaktiviert. So modulieren beispielsweise die α-Untereinheiten der Gs/olf die Aktivität der Adenylylcyclase, während α-Untereinheiten der Gq/11-Proteine die Phospholipase C aktivieren. Diese Enzyme sind dann an der Bildung eines Second Messengers beteiligt.
Schritt 6: G-Protein-Inaktivierung
Die intrinsische GTPase-Aktivität der α-Untereinheit des G-Proteins spaltet nach einer Zeit und unter Mithilfe von Proteinen, die die GTPase-Aktivität erhöhen (GTPase aktivierendes Protein, GAP), das gebundene GTP in GDP + Pi. Die α-Untereinheit des G-Proteins kann somit wieder mit der βγ-Untereinheit reassoziieren und erneut an ein G-Protein binden (siehe Schritt 1). Es findet also eine Selbstregulierung statt.
Alternative Signaltransduktionswege
Viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind nicht nur zu einer Aktivierung von G-Proteinen, sondern auch zu einer Bindung und Aktivierung anderer, Zellprozesse steuernder Moleküle befähigt. Auf diese Weise können G-Protein-gekoppelte Rezeptoren G-Protein-unabhängig alternative Signaltransduktionswege steuern. Beispiele hierfür sind der β2-Rezeptor, der G-Protein-unabhängig die Funktion des Na+/H+-Austauschers modulieren kann und der 5-HT2B-Rezeptor, dessen eNOS aktivierende Funktion zumindest teilweise ebenfalls G-Protein-unabhängig ist. Durch G-Protein-unabhängige Aktivierungen von Arrestin und Homer-Proteinen kann darüber hinaus die Funktion G-Protein-gekoppelter Rezeptoren selbst reguliert werden.
Regulierung der Rezeptorfunktion
Für die Funktion von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist deren Lokalisation an der Zelloberfläche Voraussetzung. Zelluläre Prozesse, die zu einer Erhöhung der Rezeptorzahl an der Zellmembran und damit der Rezeptorfunktion führen, werden als Up-Regulierung bezeichnet. Im Gegensatz dazu stellt die Entfernung funktionstüchtiger Rezeptoren von der Zellmembran (Down-Regulierung) einen Mechanismus der Beendigung der Rezeptorfunktion dar.
Up-Regulierung
Die Up-Regulierung ist ein mehrstufiger Prozess. Ausgangspunkt ist die Proteinbiosynthese des Rezeptors am endoplasmatischen Reticulum, die unter anderem durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren indirekt reguliert werden kann.
Der Transport des so synthetisierten Rezeptors über Golgi-Vesikel zur Zellmembran kann durch Chaperone und Chaperon-ähnliche Proteine einschließlich Rezeptoraktivität-modifizierender Proteine gesteuert werden. Eine Regulation des Membrantransports ist ebenfalls durch eine Glykosylierung des Rezeptors möglich. Eine Bedeutung der für viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren beobachteten Di- und Oligomerisierung als Voraussetzung für deren Transport zur Zellmembran und somit für deren Funktionalität wird ebenfalls diskutiert. Der Einbau der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren in die Zellmembran kann beispielsweise durch Homer-Proteine, PSD-95 und Spinophilin gesteuert werden.[1]
Down-Regulierung
Die durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelten Effekte nehmen nach längerer Zeit der Aktivierung ab. Eine Schlüsselrolle dieser Down-Regulierung spielt dabei die Phosphorylierung intrazellulärer Domänen des Rezeptors (C-terminale Serin- oder Threonin-Reste) durch Proteinkinasen.
Phosphorylierung durch Second-Messenger-aktivierte Kinasen
Proteinkinasen, die über G-Protein-vermittelte Produktion von Second Messengern (sekundären Botenstoffen) aktiviert werden (wie beispielsweise die durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aktivierte Proteinkinase A oder die durch Diacylglycerol und Calcium aktivierte Proteinkinase C), können viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren phosphorylieren. Häufig wird dadurch die Signaltransduktion über den Rezeptor unterbrochen, da der phosphorylierte Rezeptor eine geringere Affinität zu G-Proteinen besitzt. Diese Regulation kann demzufolge als ein negativer Rückkopplungs-Mechanismus wirken.
Phosphorylierung durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen
G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (kurz GRKs) haben im wesentlichen zwei Funktionen. Erstens können sie mit den Gα- und Gβγ-Untereinheiten der heterotrimeren G-Proteine interagieren, womit diese nicht mehr zur Signaltransduktion beitragen. Außerdem können sie als GAP (GTPase-aktivierendes Protein) wirken und die Umwandlung von GTP*Gα zu GDP*Gα beschleunigen. Zweitens sind sie Serin-/Threonin-Kinasen und können als solche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren phosphorylieren.
Folgen der Phosphorylierung
- Konformationsänderung des Rezeptors: durch die stark negative Ladung des Phosphatrests und damit einhergehende elektrostatische Wechselwirkungskräfte ändert sich die Konformation des Rezeptors. Die neue Konformation ist oft ungünstiger für die Rezeptor-G-Protein-Interaktion oder beeinflusst die Affinität des Rezeptors, so dass es zu einer Abschwächung des Rezeptorsignals kommt. Diese Art der Desensitivierung erfolgt oft durch die Second-Messenger-abhängigen Proteinkinasen A und C.
- Interaktion mit beta-Arrestinen: Durch Bindung von Arrestin an den vor allem durch GRKs phosphorylierten Rezeptor wird sterisch eine Anbindung der G-Proteine verhindert (= Kurzzeitregulation innerhalb weniger Minuten). Außerdem dienen die beta-Arrestine als „scaffold“-Moleküle für eine Vielzahl weiterer Proteine, besonders hervorzuheben sind dabei Clathrin und die MAP-Kinasen.
- Internalisierung: Die Bindung des Rezeptor-Arrestin-Komplexes an Clathrin führt zur Entfernung des phosphorylierten Rezeptors von der Zelloberfläche ins Zellinnere in Form von Membranvesikeln (clathrin-coated pits). Nachfolgend kann der Rezeptor intrazelluär abgebaut, recycled und damit an die Oberfläche zurückgebracht werden oder auch als intrazellulärer Rezeptor fortbestehen. Diese Regulation erfolgt meist innerhalb von 10 bis 30 Minuten und wird nach Entfernung des Rezeptorstimulus oft innerhalb von 30 bis 60 Minuten rückgängig gemacht. Eine langfristige Regulation über Tage oder Monate ist oft auf Transkriptionsregulation zurückzuführen.
Die Bindung von MAP-Kinasen an den Rezeptor-Arrestin-Komplex führt dazu, dass diese nicht mehr über G-Proteine, sondern direkt vom Rezeptor stimuliert werden. Dieser Wechsel des Signaltransduktionsmechanismus erfolgt ebenfalls innerhalb von etwa zehn Minuten.
Einteilung
Klassifizierung nach Funktion
Eine erste systematische Klassifizierung der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren erfolgte Anfang der 1990er Jahre anhand funktioneller Merkmale. Anhand dieses Systems wurden die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren von Wirbeltieren und Wirbellosen in sechs Gruppen (A-F) unterteilt. Die Gruppe A repräsentierten mit Rhodopsin verwandte Rezeptoren, Glycoproteinrezeptoren wurden in die Gruppe B und die metabotropen Glutamatrezeptoren in die Gruppe C eingeteilt. Rezeptoren der Gruppen D und E kommen nicht bei Wirbeltieren vor. Sie fungieren als Pheromonrezeptoren in Hefen bzw. als cAMP-Rezeptoren in Nematoden. Völlig von diesen Rezeptoren der Gruppen A-E abzugrenzen sind die archaebakteriellen Rhodopsine der Gruppe F, die zu keiner Bindung von G-Proteinen befähigt sind.
Mit der Entdeckung neuer G-Protein-gekoppelter Rezeptoren wurde dieses System in den letzten Jahren erweitert. Außerhalb des oben beschriebenen ABCDEF-Systems wurden eigene Gruppen für die MLO-Rezeptoren der Pflanzen, für die Geruchsrezeptoren der Insekten, für die Chemorezeptoren der Nematoden und für die „Frizzeled/Smoothened“-Rezeptoren höherer Tiere etabliert.[2]
Klassifizierung nach Verwandtschaftsgrad
Ein neues System der Klassifizierung der humanen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wurde basierend auf phylogenetischen Untersuchungen vorgeschlagen (GRAFS- oder Fredriksson-System). Diesem System zu Folge werden G-Protein-gekoppelte Rezeptoren in fünf Hauptgruppen unterteilt: in die Glutamat-, Rhodopsin-, Adhäsions-, Frizzled/Taste2- und Secretin-Gruppe.[3]
Secretin-Rezeptoren sind insbesondere Rezeptoren für Peptidhormone des Magen-Darm-Trakts (z. B. VIP-Rezeptoren, Glucagon-Rezeptoren) und des Calciumstoffwechsels (beispielsweise Calcitonin-Rezeptoren und Parathormon-Rezeptoren). Charakteristisch für diese Rezeptoren ist eine ausgeprägte N-terminale Bindungsstelle für diese Peptidhormone.
Adhäsionsrezeptoren sind durch lange N-terminale Adhäsionssequenzen gekennzeichnet (bis zu 2800 Aminosäuren).
Zur Glutamat-Gruppe werden unter anderem die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGlu), GABAB-Rezeptoren, der calciumsensitive Rezeptor und eine Gruppe der Geschmacksrezeptoren (Taste1) gezählt. Auch sie besitzen eine ausgeprägte extrazelluläre Ligandenbindungsstelle.
Die Frizzled/Taste2-Gruppe ist eine heterogene Gruppe, die einerseits aus Geschmacksrezeptoren (Taste2, insbesondere bitterer Geschmack) und andererseits aus Zellprozess steuernden Glycoproteinrezeptoren besteht.
Die mit Abstand größte dieser Gruppen ist die Rhodopsin-Gruppe (ca. 90 % aller G-Protein-gekoppelten Rezeptoren), der ebenfalls die Geruchsrezeptoren und die Mehrheit der Hormon- und Neurotransmitterrezeptoren zugeordnet werden. Charakteristisch für die Struktur dieser G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist ein relativ kleiner extrazellulärer N-terminaler Peptidrest (Ausnahme: einige Peptidhormonrezeptoren). Eine weitere Unterteilung in eine α-, β-, γ- und δ-Gruppe wurde vorgeschlagen.
Bedeutung der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren für die Medizin
Arzneimittel
In der modernen Medizin nehmen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren eine Schlüsselposition ein: etwa 40 % aller verschreibungspflichtigen Medikamente, die derzeit auf dem Markt sind, wirken auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren ein. Unter diesen Medikamenten befinden sich unter anderem die häufig verschriebenen Betablocker, Neuroleptika, Antihistaminika, Opioide und Sympathomimetika. Neue, über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wirkende Medikamente, wie beispielsweise die Triptane, Setrone und Sartane, haben in den letzten Jahren ebenfalls einen hohen Stellenwert erreicht.
| Arzneimittel | Beispiele | Indikation | Rezeptor(en) | Erläuterungen |
|---|---|---|---|---|
| Alphablocker | Prazosin, Tamsulosin | Hypertonie, Prostatahyperplasie | α1-Adrenozeptoren | Senken als Antagonisten an α1-Adrenozeptoren den Tonus der glatten Muskulatur in Blutgefäßen und im Urogenitaltrakt. |
| Anticholinergika | Atropin | Harninkontinenz, Asthma bronchiale, bradykarde Herzrhythmusstörungen | Muscarinische Acetylcholinrezeptoren | Senken als Antagonisten an Muskarin-Rezeptoren den Tonus der glatten Muskulatur in Bronchien und im Urogenitaltrakt. Hemmen die Herzfrequenz-senkende Wirkung von Acetylcholin. |
| Betablocker | Atenolol, Metoprolol | Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Migräne | β1-Adrenozeptoren | Senken als Antagonisten an β1-Adrenozeptoren unter anderem die Herzfrequenz. |
| Dopamin-Agonisten | Pergolid, Cabergolin, Pramipexol, Ropinirol | Parkinson-Krankheit, Restless-Legs-Syndrom | Dopamin-Rezeptoren | Imitieren als Agonisten an Dopaminrezeptoren die Wirkung des Dopamins. |
| H1-Antihistaminika | Diphenhydramin, Loratadin, Cetirizin | Allergische Reaktionen | H1-Rezeptoren | Hemmen als Antagonisten die Wirkung von Histamin, das bei allergischen Reaktionen ausgeschüttet wird, an H1-Rezeptoren. |
| H2-Antihistaminika | Ranitidin, Famotidin, Cimetidin | Kontrolle der Magensäureproduktion (Refluxkrankheiten, Magengeschwür) | H2-Rezeptoren | Hemmen als Antagonisten an H2-Rezeptoren die Histamin-vermittelte Freisetzung von Magensäure. |
| Neuroleptika | Haloperidol, Risperidon, Clozapin, Olanzapin | Schizophrenie | D2-Rezeptoren, 5-HT2A-Rezeptoren | Führen über eine vorrangige Hemmung von D2-Rezeptoren (typische Neuroleptika) oder 5-HT2A-Rezeptoren (atypische Neuroleptika) zu einer antipsychotischen Wirkung. |
| Opioide | Morphin, Codein, Fentanyl, Loperamid | Schmerzen, Anästhesie, Husten, Durchfall | Opioidrezeptoren | Führen als Agonisten an den Opioidrezeptoren μ,κ und δ zu einer spinalen und supraspinalen Analgesie sowie zu einer zentralen Hemmung des Hustenreizes. |
| Sartane | Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan, Telmisartan | Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit | AT1-Rezeptoren | Senken als Antagonisten des Angiotensins II an AT1-Rezeptoren den Tonus der glatten Muskulatur in Blutgefäßen. |
| Triptane | Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan | Migräne | 5-HT1B-Rezeptoren | Migränetherapeutische Wirkung über eine Stimulation von 5-HT1B-Rezeptoren in zerebralen Blutgefäßen und Neuronen. |
Forschung
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gehören nach wie vor zu den am intensivsten untersuchten Zielen für die Entwicklung neuer Medikamente in der Arzneimittelindustrie. Dabei rücken insbesondere neue, innerhalb der letzten 20 Jahre entdeckte Rezeptoren, wie beispielsweise Cannabinoid-Rezeptoren, CGRP-Rezeptoren, Chemokin-Rezeptoren, Endothelin-Rezeptoren, Leptin-Rezeptoren, Neurokinin-Rezeptoren und Neuropeptid-Y-Rezeptoren, in das Interesse der Forschung.
Siehe hierzu auch: Modern Drug Discovery — It’s a GPCR world (engl.)
Literatur
Quellen
- ↑ Tan C.M., Brady A.E., Nickols H.H., Wang Q. & Limbird L.E. (2004). Membrane trafficking of G protein-coupled receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 44, 559-609.
- ↑ http://www.gpcr.org/7tm/
- ↑ Fredriksson R., Lagerstrom M.C., Lundin L.G. & Schiöth H.B. (2003). The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Phylogenetic analysis, paralogon groups, and fingerprints. Mol. Pharmacol., 63, 1256–1272.
Weiterführende Literatur
- Ji T.H., Grossmann M. & Ji I. (1998). G protein-coupled receptors. I. Diversity of receptor-ligand interactions. J. Biol. Chem., 273, 17299–17302.
- Gether U. & Kobilka B.K. (1998). G protein-coupled receptors. II. Mechanism of agonist activation. J. Biol. Chem., 273, 17979–17982.
- Lefkowitz, R.J. (1998). G protein-coupled receptors. III. New roles for receptor kinases and beta-arrestins in receptor signaling and desensitization. J. Biol. Chem., 273, 18677–18680.
- Lefkowitz, R.J. & Whalen, E.J. (2004). Beta-arrestins: traffic cops of cell signaling. Curr. Opin. Cell Biol., 16, 162–168.
- Lefkowitz, R.J. & Shenoy, S.K. (2005). Transduction of receptor signals by beta-arrestins. Science 308, 512–517.
- Fredriksson R. & Schiöth H.B. (2005). The Repertoire of G-Protein–Coupled Receptors in Fully Sequenced Genomes. Mol. Pharmacol., 67, 1414–1425.
- Hill S.J. (2006). G-protein-coupled receptors: past, present and future. Br. J. Pharmacol., 147, S27-S37.
- Lodish, Berk, Zipursky, Matsudaira: „Molekulare Zellbiologie“ 4. Auflage S. 922ff.
