Benutzer:Sipalius/RadOnk/BC

Mammakarzinom (breast cancer)

Epidemiologie

• In Deutschland etwa 75.000, weltweit etwas 2 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr.
• In Deutschland etwa 17.000, weltweit etwa 600.000 Todesfälle pro Jahr.
• Weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen.
• In der westlichen Welt bei Frauen zwischen 30. und 60. Lebensjahr die häufigste Todesursache.
• In Deutschland 1/3 der Krebserkrankungen bei Frauen.
• In Deutschland Lebenszeitrisiko für Mammakarzinom bei Frauen 12 % (Jede 8. Frau bekommt irgendwann im Leben ein Mammakarzinom.), bei Männern 0,1 %.
• In Deutschland mittleres Erkrankungsalter bei 64 Jahren.

Risikofaktoren, Prävention, Vorsorge

Risikofaktoren

• Etwa ein Viertel der Mammakarzinome sind genetisch bedingt, bis etwa 10 % durch die Hoch-Risiko-Gene BRCA1, BRCA2 oder PALB2.
• Eine genetische Beratung sollte (vereinfacht geschrieben) erfolgen bei mehreren Mammakarzinomen oder Ovarialkarzinomen in einer Linie, bei einer Frau oder in relativ jungem Alter bei Erkrankung.
• Risikofaktoren neben der genetischen Veranlagung sind Adipositas, frühe Menarche, späte Menopause, späte oder keine Schwangerschaft. Ein unvermeidbarer Risikofaktor ist das Alter.
• Eine erhebliche Risikoerhöhung resultiert aus einer Thoraxbestrahlung im Bereich der Brustdrüse im Kindesalter etwa bei Lymphom. Durch weniger Bestrahlung ist die Anzahl der Fälle aktuell rückläufig.

Prävention & Vorsorge

• Primärprävention: Vermeidbare Risikofaktoren (etwa Adipositas) vermeiden
• In Risikogruppen kann die Inzidenz durch gering dosiertes Tamoxifen (5 mg/d) über 3-5 Jahre gesenkt werden, in der Postmenopause senkt Exemestan die Inzidenz. Kein Nachweis für eine Senkung der Mortalität.
• Die wichtigste Maßnahme der Sekundärprävention ist das Mammografie-Screening, das Frauen im Alter von 50 bis 69 Jahren (im Bereich des breiten Altergipfels des Mammakarzinoms) empfohlen wird. Es senkt die krebsspezifische Mortalität um etwa 20 %. Auch für die Lebensdekade von 40 bis 49 Jahre ist eine Reduktion der Mortalität nachgewiesen; der Effekt ist aber gering.
• Wegen vieler falsch positiver Befunde wird die Sonografie der Mamma nur ergänzend empfohlen.
• Empfohlen sind weiterhin die monatliche Selbstuntersuchung sowie ab dem 30. Lebensjahr die klinische Brustuntersuchung.

Geschichte

• Lokale Therapie steht im Vordergrund: W. S. Halsted, erste radikale Mastektomie 1882
• Systemische Erkrankung, Prognose (unabhängig von Lokaltherapie) durch Mikrometastasen bestimmt, die Entfernung von Lymphknoten hat vor allem prognostische Bedeutung (systemische Erkrankung?), weniger therapeutische; steigende Bedeutung der Chemotherapie: E. R. Fisher, 1960er
• Seit den 1970er Jahren zunehmend brusterhaltende Therapie (BET), seit etwa den 1990ern Wächter-Lymphknoten-Verfahren

Klassifikation

Histologie

• Das invasiv-duktale Karzinom (IDC) ist mit 75 % so häufig, dass es als nicht spezieller Typ (NST) bezeichnet wird.
• Spezielle Typen sind selten: Etwa 10 % invasiv-lobuläre Karzinome, 5 % ein Mischtyp aus beiden vorgenannten. Jeweils höchstens 1-2 % machen muzinöse, tubuläre, medulläre, papilläre, pleomorphe und andere Karzinom aus. Im Vergleich zum NST sind invasiv-lobuläre Karzinome häufiger multizentrisch und bilateral, metastasieren aber zeitlich später; letztere Gesichtspunkt ist in einer großen retrospektiven Studie 2022 infrage gestellt worden. Tubuläre, kribriforme oder muzinöse Karzinome haben einen selteneren LK-Befall und eine bessere Prognose als die häufigen Histologien.
  • Invasiv-lobuläres Karzinom (ILC): Inaktivierung von E-Cadherin, Verlust der Zelladhäsion, daher schlechter in der Mammographie zu erkennen, daher Tumor bei ED größer als bei NST und doppelt so häufig wie bei NST erst im Stadium III und IV diagnostiziert. Vergleich NST und ILC mit den Eigenschaften ER+ und Her2-: Bei ILC mehr Rezidive, schlechteres DFS und OS als bei NST.
• Sonderform inflammatorisches Mammakarzinom: frühes Einbrechen in die Lymphspalten, diffuses Wachstum, Hautrötung (diese oft als Entzündung verkannt); prognostisch ungünstig; T4d.
• Sonderform Paget-Karzinom: intraduktales Karzinom der großen Ausführungsgänge, das in die Haut der Mamille einwächst
• Selten treten in der Mamma auch andere Tumore (Lymphome, Sarkome) auf.

TNM-Klassifikation und Stadien

(TNM-Klassifikation hier nur vereinfacht und verkürzt wiedergegeben, LK = Lymphknoten, LK-Level: I. lateral des M. pectoralis minor, II. interpektoral, III. medial des M. pectoralis minor sowie infra- und supraklavikulär)

• Tis: Carcinoma in situ (DCIS: duktales Carcinoma in situ, LCIS: lobuläres Carcinoma in situ, Paget: Morbus Paget der Mamille)
• T1: Tumor höchstens 2 cm groß (mi: max. 0,1 cm, a: max. 0,5 cm, b: max. 1,0 cm, c: max. 2,0 cm)
• T2: Tumor höchstens 5 cm groß
• T3: Tumor über 5 cm groß
• T4: Ausdehnung auf Brustwand oder Haut (a: Brustwand, b: Hautveränderung, c: a+b, d: inflammatorisches Karzinom)

• pN0: keine befallenen LK („isolierte Tumorzellen“ (unter 200 Zellen) möglich)
• pN1: 1-3 ipsilaterale axilläre LK Level I/II (mi: Mikrometastase größer 0,2 mm, kleiner 2,0 mm, a, b, c)
• pN2: 4-9 ipsilaterale axilläre LK (a) oder (b: Mammaria-interna-LK (ohne axilläre LK!))
• pN3: mind. 10 ipsilaterale axilläre LK oder axilläre LK und zusätzlich (a: infraklavikuläre LK, b: Mammaria-interna-LK, c: supraklavikuläre (Level III) LK)

• M0: keine Fernmetastasen
• M1: Fernmetastasen (dazu zählen auch zervikale LK sowie kontralaterale Mammaria-interna-LK)

Stadien nach AJCC

• Stadium I: A: T1 N0 M0, B: T0-1 N1mi M0
• Stadium II: A: T0-1 N1 M0 und T2 N0 M0, B: T2 N1 M0 und T3 N0 M0
• Stadium III: A: T0-2 N2 M0 und T3 N1-2 M0, B: T4 N0-2 M0, C: T1-4 N3 M0
• Stadium IV: T1-4 N0-3 M1

Klinik

• Das Mammakarzinom zeigt keine Frühsymptome. Daher (und weil es häufig ist und in frühen Stadien besser therapierbar) gibt es das Mammographie-Screening.
• Veränderungen an der Brust (Einziehungen, Hautveränderung), selbst ein tastbarer Tumor weisen eher auf ein lokal fortgeschrittenes Mammakarzinom hin (sofern es sich bei der tastbaren Veränderung um ein Karzinom handelt).

Diagnostik

Inspektion/Palpation von Mamma und Lymphabflussgebiet, Mammographie, Mammasonographie, bei unklaren Befunden Mamma-MRT. Befund der Bildgebung klassifiziert nach BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System, III: Kontrolle innerhalb von 6 Monaten, IV, V: Karzinomverdacht -> Biopsie).

• Die histologische Abklärung von Befunden soll durch Stanzbiopsie, Vakuumbiopsie und (nur) in Ausnahmefällen durch offene Exzisionsbiopsie erfolgen.
• Steuerung der Biopsie mit Bildgebung, die den Befund eindeutig darstellt. Stellt sich der Befund in der Sonographie dar, so soll die Stanzbiopsie sonographisch gesteuert erfolgen, auch wenn der Befund per Mammographie oder MRT gefunden worden ist. Zur Wiederauffindung des Befundes ggfs. Clipeinlage.
• Bei Mikrokalk ohne Herdbefund stereotaktisch gesteuerte Vakuumbiopsie.
• Abklärung suspekter Lymphknoten: Stanzbiopsie
• Bei nicht tastbaren Veränderungen präoperative Drahtmarkierung (Draht im Herd und weniger als 1 cm außerhalb desselben) und intraoperative Präparateradiographie zum Nachweis der vollständigen Resektion. (Liegt der Draht nicht im Herd so soll der Abstand zwischen Draht und Herdrand kleiner als 1 cm sein.)

Staging

Ab T3 oder N+ oder Symptomatik/klinischen Zeichen und/oder aggressiver Tumorbiologie (z. B. Her2+, triple negativ) CT Thorax/Abdomen, Skelettszintigrafie, bei unklarem Ergebnis weitere Diagnostik (oft MRT). Bei maximal T2 und N0 und keiner Symptomatik ist kein Staging notwendig.

Therapie

Obwohl kein invasives Karzinom, ist hier auch die Therapie des DCIS abgehandelt. Bei DCIS keine Systemtherapie, allenfalls endokrine Therapie denkbar.

Neoadjuvante oder primäre Systemtherapie

Auch PST für „primäre systemische Therapie“ abgekürzt, hier wird Chemotherapie mit anderer Systemtherapie (Immuntherapie) zusammengefasst.

• Bei Inoperabilität
• Bei inflammatorischem Mammakarzinom
• Bei Wunsch nach brusterhaltender Therapie (BET) und Aussicht darauf erst nach Tumorverkleinerung
• Bei Wunsch nach Verzögerung der Operation, zum Beispiel bei Schwangerschaft der Patientin. Etwa 1 % der Mammakarzinome werden während einer Schwangerschaft diagnostiziert. Während der Schwangerschaft sind endokrine Therapie und Anti-Her2-Therapie kontraindiziert, eine Chemotherapie mit Epirubicin/Cyclophosphamid ist ab dem 2. Trimenon möglich, für Paclitaxel liegen nur wenig Daten vor. Zwischen letzter Chemotherapie und Entbindung sollten 3 Wochen liegen. Bei weiterer Chemotherapie nach Entbindung kein Stillen des Neugeborenen!
• Bei Indikation zu adjuvanter Chemotherapie (häufigster Fall). Vorteil: geringere OP-Morbidität durch kleinere Operation, Nachteil: pathologisches TN-Stadium fehlt. Sentinel-Lymphknoten: bei cN0 (Palpation und Sonographie) Operation erst nach neoadjuvanter Chemotherapie, bei cN+ Lymphknoten-PE vor PST zur histologischen Sicherung.
• Häufigstes Schema: 4 x Epirubicin/Cyclophosphamid alle 2 Wochen, dann 12 x Paclitaxel wöchentlich
• bei hohem Rezidivrisiko ggfs. Carboplatin zusätzlich zu Paclitaxel
• Bei Her2-Positivität Trastuzumab (Herceptin), in Hochrisiko-Situation zusätzlich Pertuzumab (Perjeta)
• Bei Progress unter PST Chemotherapie beenden
• Bei non-pCR (nicht erfolgter pathologischer Komplettremission) nach PST nach Operation weitere Systemtherapie: bei Her2-Negativität 6-8 x Capecitabin (Xeloda, Prodrug von 5-FU), bei Her2-Positivität statt Trastuzumab Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla)

Operation

• DCIS: vollständige Exzision, Resektionsgrenzen mindestens 2 mm (bei adjuvanter Radiatio), < 2 mm nur in Richtung Haut oder Muskel, bei großen oder multizentrischen DCIS oder bei R1 trotz Nachresektion Mastektomie. Keine Axilladissektion, Sentinel-Node-Biopsie (SNB) bei Mastektomie. In jedem Fall Drahtmarkierung und Präparateradiographie!

Brusterhaltende Therapie (BET)

• Die BET (Resektionsvolumen < 30 %) ist der Standard.
• Das Resektionsvolumen bestimmt sich aus Tumorgröße, Tumorhistologie und Wachstumsmuster.
• Bei nicht palpabler Läsion Drahtmarkierung und Präparateradiographie!
• Mögliche Operationen (von klein nach groß): Segmentresektion, Quadrantektomie, Reduktionsplastik (ggfs. Angleichung der kontralateralen Brust), Teilmastektomie mit autologem Ersatz durch Lappenplastik (z. B. Brustrekonstruktion mittels TRAM-Lappen)
• Kontraindikationen zur BET:
  • Ablehnung BET von Seiten der Patientin, Patientinnenwunsch nach Mastektomie
  • R1 (inklusive DCIS) auch nach erfolgter Nachresektion
  • ausgedehntes intraduktales Karzinom
  • Inflammatorisches Karzinom bzw. Lymphangiosis carcinomatosa
  • Kontraindikation für die nach BET regelhaft indizierte adjuvante Strahlentherapie

Mastektomie

• Bei Kontraindikationen zur BET (siehe oben) oder Patientinnenwunsch
• Falls eine sichere R0-Resektion erreicht wird und voraussichtlich keine adjuvante Radiatio notwendig sein wird, vor allem bei jüngeren Frauen primärer Wiederaufbau; ansonsten Wiederaufbau zu einem späteren Zeitpunkt nach weiterer Therapie (Radiatio).

Lymphknoten

• Das Mammakarzinom metastasiert am häufigsten in die axillären Lymphknoten, seltener in die parasternalen Lymphknoten.
• Operativ entfernt werden höchstens Level I und II der axillären Lymphknoten. Die Entfernung der Lymphknoten Level III der Axilla oder parasternal ist obsolet.
• Sentinel-Lymphknoten-Dissektion (SLND):
  • Standard bei cN0 (klinisch und sonographisch unauffällige Axilla) sowie T1-2, bei neoadjuvanter Chemotherapie vorzugsweise danach
  • Alternativ zur axillären Lymphknoten-Dissektion (ALND) auch nach vorhergehender Resektion eines Tumors T1-2, bei Multifokalität oder Multizentrizität, bei T3 und T4a-c, beim Mammakarzinom eines Mannes, in Schwangerschaft und Stillzeit (da aber keine Blaumarkierung!)
  • Nuklearmedizinische Darstellung durch Injektion von Technetium-99 periareolär sowie evtl. einer Farblösung
  • Bei negativem Sentinel oder nur Mikro-Metastasen Ende der Lymphknoten-Operation
  • Bei BET mit pT1-2 und Befall von maximal 2 Sentinel-Lymphknoten ohne ausgeprägten perinodalen Befall kann auf axilläre Lymphknoten-Dissektion verzichtet werden.
  • Bei darüber hinausgehendem Befall axilläre Lymphknoten-Dissektion (oder alternativ Bestrahlung der Axilla)
• Axilläre Lymphknoten-Dissektion (ALND):
  • Entfernung von mindestens 10 Lymphknoten aus Level I und II der Axilla (falls möglich)
  • Der Zweck ist vor allem Prognoseabschätzung: Lymphknotenbefall als wichtigster Risikofaktor für (okkulte Fern-)Metastasierung. Aus dem Lymphknoten-Befall wird über die Intensität der adjuvanten Therapie entschieden.

Adjuvante Systemtherapie

• Ziel: Vernichtung okkulter Mikrometastasen
• Natürlich bei Chemotherapieindikation Alter und Allgemeinzustand sowie (vor allem kardiale) Komorbiditäten der Patientin berücksichtigen
• Die Reihenfolge der adjuvanten Therapien Chemotherapie und Radiotherapie ist ungeklärt, meist folgt der Operation zuerst die Chemotherapie, aber vor allem bei R1-Situation und unmöglicher Nachresektion ist auch ein Beginn mit der Radiotherapie möglich. Eine simulatane Radiochemotherapie sollte wegen der erhöhten Toxizität nicht erfolgen.
• Vor und alle 3 Monate unter Gabe von Trastuzumab oder Pertuzumab Echokardiografie zur Ermittlung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, denn etwa 4 % der Patient*innen entwickeln darunter eine symptomatische Herzinsuffizienz. Das Risiko ist erhöht bei kardialen Risikofaktoren (Alter > 50 a, Bluthochdruck, LVEF < 55 %).
• Bei T < 1 cm und pN0 individuelle Indikationsstellung zur Chemotherapie nach weiteren Risikofaktoren
• Vor Chemotherapie: Bei Patient*innen > 70 a kritische Prüfung Allgemeinzustand und Komorbiditäten, vor allem Herzfunktion!

Luminal A-like

ER/PR: hoch positiv, Her2 negativ, Ki67 =< 10 %, G1-2

• Endokrine Therapie

Luminal B-like, Her2 negativ

ER/PR: positiv, Her2 negativ, Ki67 >= 40 %, G2-3

• Bei verminderter Hormonsensitivität oder hohem Rezidivrisiko (etwa pN2) Chemotherapie: z. B. 4 x Epirubicin/Cyclophosphamid + 12 x Paclitaxel, bei Kontraindikation für Anthrazykline 6 x Docetaxel/Cyclophosphamid.
• Endokrine Therapie

Luminal B-like, Her2 positiv

ER/PR positiv, Her2 positiv

• Chemotherapie, etwa 4 x EC, dann 12 x Paclitaxel oder 4 x Docetaxel, bei hohem kardialem Risiko besser 6 x Docetaxel/Carboplatin
• für 1 Jahr Trastuzumab, bei N+ zusätzlich Pertuzumab
• Endokrine Therapie

Non-luminal, Her2 positiv

ER/PR negativ, Her2 positiv

• Chemotherapie, etwa 4 x EC, dann 12 x Paclitaxel oder 4 x Docetaxel, bei hohem kardialem Risiko besser 6 x Docetaxel/Carboplatin
• für 1 Jahr Trastuzumab, bei N+ zusätzlich Pertuzumab

Triple-negativ duktal

ER/PR negativ, Her2 negativ

• Chemotherapie: 4 x EC, 12 x Paclitaxel oder 4 x Doxorubicin, 4 x Paclitaxel, 4 x Cyclophosphamid oder 4 x EC, 4 x Docetaxel; nur bei Kontraindikation für Anthrazykline 6 x Docetaxel/Cyclophosphamid
• bei mind. 4 befallenen LK und Patient*in max. 65 Jahre 4 x Carboplatin, 12 x Paclitaxel diskutieren

Strahlentherapie

bei DCIS

Die adjuvante Radiatio verringert das Lokalrezidivrisiko um bis zu 50 %. Nach BET empfohlen. Bei niedrigem Risiko (< 2,5 cm, G1-2, fortgeschrittenes Alter der Patientin) ist der Benefit aber gering und nach Beratung kann auf die Bestrahlung verzichtet werden. Bisher kein Nachweis einer Senkung der Mortalität durch die Radiatio. ZV/Dosis: Bestrahlung der Mamma mit 50 Gy, ED 1,8-2,0 Gy, keine Bestrahlung der Lymphabflusswege.

bei invasivem Mammakarzinom nach brusterhaltender Therapie (BET)

• Nach BET folgt fast immer eine Bestrahlung der gesamten Brust. Diese Kombination aus BET und Bestrahlung ersetzt die früher regelhafte Mastektomie. Die Ergebnisse sind gleich gut, wenn die Resektionsränder tumorfrei sind.
• Die Bestrahlung reduziert das Lokalrezidivrisiko um den Faktor 3 und verbessert das Überleben nach 15 Jahren um 3-9 %.
• Bestrahlung auch bei Tumoren < 1 cm und ypT0 nach Chemotherapie.
• Im Falle begrenzter Lebenserwartung (< 10 a) und pT1 pN0 R0 ER+ und geplanter Hormontherapie kann nach Aufklärung über erhöhtes Lokalrezidivrisiko auf die Bestrahlung verzichtet werden.
• Teilbrustbestrahlung: Bei kleiner lobulären Histologie, pT1, pN0 und ER/PR+ kann alternativ zur Ganzbrustbestrahlung eine Teilbrustbestrahlung (Tumorbett + 2-3 cm Sicherheitsabstand) entweder perkutan oder per Brachytherapie (32 Gy, 2 x 4,0 Gy pro Tag) durchgeführt werden.
• Tumorbett-Boost: Eine Indikation zu einem Boost auf das ehemalige Tumorbett besteht bei Patienten bis 50 Jahre grundsätzlich, bei Patienten ab 51 Jahre bei mindestens einem der folgenden Risikofaktoren: Tumor T2 oder größer, G3, Her2 positiv, triple-negativ. Clipmarkierung Tumorbett wünschenswert. Tumorgröße bei Planung beachten! Der Boost kann sequenziell nach der Ganzbrustbestrahlung oder als simultan integrierter Boost (SIB) appliziert werden. Seltener ist die Boost-Bestrahlung bereits intraoperativ möglich (intraoperative Radiotherapie, IORT). Bei großen, thoraxwandnahen Tumoren Boost auch als Brachytherapie (z. B. 1 x 10,0 Gy), besonders gut bei knappen oder positiven Rändern.
• Dosis bei Ganzbrustbestrahlung
  • Normofraktioniert: 50 Gy a 2,0 Gy auf die gesamte Brust bzw. Thoraxwand, ggfs. SIB 60 Gy a 2,4 Gy auf das ehemalige Tumorbett, bei Indikation zur LAG-RT simultan 45 Gy a 1,8 Gy auf die entsprechenden Regionen. Alternativ 50,4 Gy a 1,8 Gy mit Boost 61,6 Gy a 2,2 Gy.
  • Hypofraktioniert: Nach aktueller Leitlinie ist die hypofraktionierte Bestrahlung der Standard solange keine Indikation zur Bestrahlung der Lymphabflusswege besteht. Hier Ganzbrustbestrahlung z. B. mit 16 x 2,66 Gy = 42,56 Gy mit ggfs. sequentieller Boost auf das Tumorbett mit 5 x 2,0 Gy = 10 Gy. Alternativ nach HYPOSIB-Studie, aber noch nicht in der Leitlinie kann mit 16 x 2,5 Gy = 40,0 Gy mit SIB 16 x 3,0 Gy = 48 Gy bestrahlt werden, was den Therapiezeitraum auch bei Indikation zur Boostbestrahlung auf 16 Sitzungen begrenzt.

bei invasivem Mammakarzinom nach Mastektomie

Nach Mastektomie ist nicht unbedingt eine adjuvante Bestrahlung indiziert, so dass diese Therapie eine Option für Patientinnen ist, die eine Bestrahlung ablehnen. Die Indikation ergibt sich aus dem prätherapeutischen Stadium, insbesondere dem vor Chemotherapie. Bei ypT0 ypN0 Procedere im Tumorboard festlegen.

Indikationen zur Bestrahlung der Thoraxwand nach Mastektomie (Postmastektomiebestrahlung, Postmastektomieratiotherapie, PMRT):

• pT4
• pT3 pN0 R0 bei Risikofaktoren: L1, G3, prämenopausal, < 50 a
• R1 oder R2 ohne Möglichkeit der Nachresektion
• pN2 (> 3 befallene LK)
• pN1 (1-3 befallene LK) bei Risikofaktoren: Her2 positiv, triple-negativ, G3, L1, Ki67 > 30 %, > 25 % der resezierten LK befallen, < 45 a mit zusätzlich medialem Tumorsitz oder mind. T2 (> 2 cm) oder ER-
• keine Indikation bei pN1 und mindestens drei der folgenden Kriterien: pT1, G1, ER+, Her2 negativ
• bei anderen, hier nicht klar erfassten Patientinnen mit pN1 im Tumorboard besprechen und über die Bestrahlung entscheiden

Indikation zur Bestrahlung der Lymphabflusswege

Dieselben Indikationen bei Z. n. BET oder Mastektomie. Die Indikationsstellung richtet sich nach dem prätherapeutischen (cT cN) Stadium, nicht nach dem Stadium nach neoadjuvanter Systemtherapie.

• Die adjuvante Bestrahlung der regionalen Lymphabflussgebiete verbessert das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in Untergruppen von Patientinnen.
• Radiatio der Axilla: bei R1/R2-Resektion ohne Möglichkeit zur Nachresektion. Bei cN0 pN(sn) =< 2 und BET mit adjuvanter Radiatio der Brust kann auf eine Radiatio der Axilla verzichtet werden. Bei Z. n. Axilladissektion (>= 10 LK) tendenziell keine Radiatio der Axilla; andersherum bei inkompletter oder gar nicht erfolgter Axilladissektion bei positivem Sentinel Radiatio der Axilla.
  • Bei 1-2 befallenen Sentinels und keiner Axilladissektion kann eine erweiterte axilläre Bestrahlung erfolgen. Tumorkonferenz.
• Radiatio supra-/infraklavikulärer Lymphknoten:
  • kann bei pN0 oder pN1mi erfolgen, wenn prämenopausal und zentraler/medialer Tumorsitz und G2-3 und ER/PR negativ (alle erfüllt)
  • sollte bei pN1 (1-3 befallenen LK) erfolgen, wenn zentraler/medialer Tumorsitz oder (lateraler Tumorsitz und prämenopausal) und (G2-3 oder ER/PR negativ)
  • soll generell bei pN2 (> 3 befallene LK) erfolgen
• Radiatio parasternaler Lymphknoten (A.-mammaria-interna-Lymphknoten):
  • kann bei pN0 oder pN1mi erfolgen, wenn prämenopausal und zentraler/medialer Tumorsitz und G2-3 und ER/PR negativ (alle erfüllt)
  • sollte bei pN1 (1-3 befallenen LK) erfolgen, wenn zentraler/medialer Tumorsitz oder (lateraler Tumorsitz und prämenopausal) und (G2-3 oder ER/PR negativ)
  • soll bei pN2 (> 3 befallene LK) erfolgen, wenn G2-3 oder ER/PR negativ
  • Bei nachgewiesenem Befall, sollten die A.-mammaria-interna-Lymphknoten bestrahlt werden.
  • Bei erhöhtem kardialen Risiko oder Gabe von Trastuzumab soll über die Bestrahlung der A.-mammaria-interna-Lymphknoten auf der Tumorkonferenz entschieden werden.
• Dosis Lymphabflusswege nach Leitlinie sollte 5 x 1,8 Gy bis 2,0 Gy pro Woche bei ca. 50 Gy sein und kann auch hypofraktioniert in 15-16 Fraktionen bis ca. 40 Gy erfolgen. (Hier aber m. E. keine Daten für parasternale Lymphknoten!). Dosis besser 45,0 Gy a 1,8 Gy normofraktioniert, auch wenn Leitlinie 50,0 Gy schreibt.
• Die Therapie mit Trastuzumab kann während einer Radiotherapie fortgesetzt werden; bei parasternaler Bestrahlung soll das Vorgehen zuvor interdisziplinär festgelegt werden.

Endokrine Therapie

bei DCIS

Geringerer Benefit als die adjuvante Radatio, daher zurückhaltende Indikationsstellung. Kein Nachweis eines Einfluss auf das Überleben.

bei invasivem Mammakarzinom

Die adjuvante endokrine Therapie kann unabhängig von der Radiotherapie eingeleitet werden.

• Prämenopausal und keine Chemotherapie: Dann adjuvant Tamoxifen 20 mg/d 5-10 Jahre lang; bei Kontraindikation GnRH-Agonisten (Goserelin s.c. alle 4 Wochen, Leuprorelin alle 3 Monate)

Osteoprotektive Therapie

• Adjuvante Gabe von Bisphosphonaten verbessert in der Postmenopause das metastasenfrei Überleben und das Gesamtüberleben.
• Denosumab (Handelsname bei Metastasen Xgeva, bei Osteoporose Prolia) zusätzlich zu adjuvantem Aromatasehemmer senkt Rezidivrate. Keine Zulassung.

Therapie des rezidivierten oder metastasierten Mammakarzinom

• Lokalrezidiv: Wiederauftreten an der ipsilateralen Brust (nach BET und RT Wahrscheinlichkeit 5-10 % nach 10 Jahren) oder Thoraxwand (nach Mastektomie Wahrscheinlichkeit 4 (2-20) %) inklusive der Haut darüber
• Lokoregionäres Rezidiv: Rezidiv der regionalen Lymphknoten (Axilla (Wahrscheinlichkeit 1 (0,1-8) %), supra-/infraklavikulär, parasternal)
• Die Früherkennung eines Rezidivs hat einen positiven Einfluss auf das Überleben (Nachsorge!). Die Mehrzahl (etwa 70 %) der Rezidive werden in kurativer Zielsetzung behandelt. Ein Rezidiv kann in Kombination mit Fernmetastasen in anderen Organsystemem vorliegen.
• Prognostische Faktoren für ein lokales/lokoregionäres Rezidiv: Anzahl der befallenen Lymphknoten, max. Tumordurchmesser, Grading, Hormonrezeptorstatus, R0/R1/R2, Fokalität (unifokal, multifokal, inflammatorisch)

Das metastasierte Mammakarzinom ist eine chronisch progrediente Erkrankung.

• Behandlungsziele: langfristiger Erhalt einer möglichst guten Lebensqualität trotz Erkrankung, Linderung tumorbedingter Beschwerden, Lebenszeitverlängerung
• Prognosefaktoren: Alter, Allgemeinzustand, Tumorlast (disseminiert/oligotop), krankheitsfreies Intervall nach Erstdiagnose (=< 2 a, > 2 a), Ansprechen auf bisherige Therapien, Nachweis zirkulierender Tumorzellen
• Prädiktive Faktoren: ER/PR, Her2, BRCA-Mutationsstatus, Menopausenstatus, PD-L1-Expression an tumornahen Immunzellen, ESR1- und PIK3CA-Mutationsstatus
• Da Expressionswechsel möglich sind sollte eine neue Immunhistologie aus Metastasengewebe angestrebt werden.

Im Fall eines Rezidivs ohne Fernmetastasen wird eine kurative Therapie wie bei Erstdiagnose (siehe oben) angestrebt: Komplette Exzision des Rezidivtumors. Eine postoperative Radiotherapie kann die lokale Tumorkontrolle verbessern. Bei Inoperabilität Radiotherapie. Anschließende Chemotherapie meist sicher sinnvoll, allerdings nicht durch Studien belegt.

Endokrine Therapie und Chemotherapie sequentiell, nicht kombiniert; Fortsetzung bis zum Progress oder intolerablen Nebenwirkungen. Reevaluation alle 2-3 Monate.

Endokrine Therapie

Bei ER+ oder PR+ und geringen Remissionsdruck Therapie der ersten Wahl

• Bei positivem Hormonrezeptorstatus (möglichst erneut aus Tumorgewebe bestimmen)
• Primär nicht bei hohem Remissionsdruck
• Bei Ansprechen dauert 1. Remission 9-12 Monate, + CDK-4/6-Inhibitor etwa 20 Monate, jede weitere Remission nach Umstellung meist kürzer

Prämenopause

Ablative endokrine Therapie: Kastration (GnRH-Agonist (Goserelin, Leuprorelin) oder Ovarektomie) + Aromatasehemmer (oder seltener ggfs. Fulvestrant (Faslodex, ein Antiöstrogen)) + CDK-4/6-Inhibitor (Palbociclib (Ibrance), Ribociclib (Kisqali), Abemaciclib (Verzenio[s]) und andere).

Postmenopause

Beginn mit Fulvestrant (i.m., Tag 1, 15, 29, dann alle 4 Wochen) oder Aromatasehemmer (nichtsteroidal: Anastrozol, Letrozol; steroidal: Exemestan) + CDK-4/6-Inhibitor. Falls Metastase unter einer laufenden oder weniger als 1 Jahr beendeten Therapie mit einem Aromatasehemmer aufgetreten ist, diesen wechseln (z. B. von Letrozol zu Fulvestrant).

Second-Line-Therapie: Je nach Vortherapie. Wechsel nichtstroidale/steroidale Aromatasehemmer, da keine komplette Kreuzresistenz; nach Versagen eines nichtsteroidalen Aromatasehemmers sind Fulvestrant und Exemestan gleich wirksam, ggfs. Kombination mit Everolimus (Afinitor).

Gestagene (Medroxyprogesteron, Megestrolacetat) werden wegen Nebenwirkungen nur sehr selten eingesetzt.

Chemotherapie

Primäre Therapie bei schneller Progredienz mit drohendem Funktionsverlust oder starken Beschwerden oder Hormonrezeptornegativität

• Vorzugsweise Monochemotherapien. Kombinationstherapien nur, wenn eine Remission dringend erzielt werden muss, da sie eine höhere Toxizität bei nur unwesentlicher Verbesserung des mittleren Überlebens haben.
• Nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen (Epirubicin, Doxorubicin u. a.) wahrscheinlich effektivere Therapie, wenn man ein Taxan (etwa Paclitaxel) mit einem Antimetaboliten (etwa Capecitabin) kombiniert.
• Effektivste Substanzen: Anthrazykline und Taxane
• Bei Keimbahn-BRCA-Mutation ist first line Carboplatin effektiver als Docetaxel. Bei Keimbahn-BRCA-Mutation nach Anthrazyklin- und Taxan-Vorbehandlung ist Olaparib (ein PARP-Inhibitor) einer Monotherapie mit Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin überlegen.
• Weitere Substanzen: Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbin, nab-Paclitaxel (nab: nanoparticle albumin bound, verbesserte Pharmakokinetik)
• Kombinationstherapien: Doxorubicin + Cyclophosphamid oder Docetaxel, Paclitaxel + Gemcitabin oder Capecitabin, Docetaxel + Gemcitabin u. a.

Zielgerichtete Therapie

Diese Therapien greifen Ziele an den Tumorzellen an, in der Regel muss die Zielstruktur nachgewiesen werden, manche Therapien werden aber auch ohne diesen Nachweis eingesetzt. HER2/neu-gerichtete Therapie (Trastuzumab und andere) wird in der Regel über den Progress hinaus weiter appliziert.

• Bei BRCA-Mutation und nach Anthrazyklin- und Taxan-Vorbehandlung wirkt Olaparib besser als Monotherapie mit Capecitabin, Vinorelabin oder Eribulin.
• Bei PIK3CA-Mutation und nach Vorbehandlung mit Aromatasehemmer wirkt Alpelisib + Fulvestrant besser als Fulvestrant allein auf das PFS.

Her2 negatives Mammakarzinom

• Bei Hormonrezeptorpositivität verschaffen CDK-Inhibitoren + Aromatasehemmer oder Fulvestrant ein besseres OS als endokrine Therapie allein.
• Bei Hormonrezeptorpositivität nach Versagen eines Aromatasehemmers verbessert Everolimus (Afinitor) + Exemestan oder Fulvestrant das PFS im Vergleich zu Exemestan oder Fulvestrant allein.
• Bevacizumab (VEGF-Antikörper) verbessert in Kombination mit einer Chemotherapie die Ansprechrate und das PFS, nicht aber das OS:
  • first line: mit Taxan, Anthrazyklin oder Capecitabin
  • second line: mit Taxan

Her2 positives Mammakarzinom

• Trastuzumab: fester Therapiebestandteil. Nicht mit freien Anthrazyklinen kombinieren.
• Pertuzumab (Perjeta, Dimerisationshemmer gegen Her2): In first line + Trastuzumab + Taxan bessere Ansprechrate, PFS und OS
• Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla, Trastuzumab + Mikrotubuli-Inhibitor DM1, ein Maytansinoid): nach Vortherapie mit Trastuzumab und Taxan bessere Ansprechrate, PFS und OS als Capecitabin + Lapatinib
• Lapatinib (Tyverb, dualer Her1/2-Tyrosinkinase-Inhibitor, Cave: Hepatotoxizität) in Kombination mit Capecitabin
  • nach Vorbehandlung mit Anthrazyklin und Taxan
  • bei Progression und palliativer Therapie mit Trastuzumab
  • Wenn auf eine Chemotherapie verzichtet werden soll, ist ebenfalls Lapatinib möglich, dann ohne Capecitabin, aber + Trastuzumb oder endokrine Therapie.

Osteoprotektive Therapie

Bei ossärer Metastasierung Bisphosphonate oder Denosumab. Diese Therapie wird auch bei Progress in der Regel fortgesetzt.

Lokale Radiotherapie

Bei einzelnen Metastasen in Lunge, Leber, Knochen, Hirn durchaus lokal kurativ bei Stereotaxie oder anderer kleinvolumig erhöhter Dosis

• Ossäre Metastasen: analgetisch und stabilisierend
• Lymphknoten- und Haut-Metastasen (Elektronen, ggfs. lokale Brachytherapie)
• Hirnmetastasen: Primär oder nach Operation Radiatio der Resektionshöhle

Spezielle Therapiesituationen

Mammakarzinom in der Schwangerschaft

• häufigste Tumorerkrankung in der Schwangerschaft, etwa 1 % der Mammakarzinome werden während einer Schwangerschaft diagnostiziert
• meist Entdeckung durch die Patientin selbst
• Intervall von Verdacht bis Diagnose in der Schwangerschaft oft verlängert
• Diagnostik: Ultraschall, MRT ohne Kontrastmittel
• Operation in der Schwangerschaft ist möglich, wahrscheinlich sogar Sentinel-Biopsie, da die Dosis des Tracers sehr gering ist
• keine endokrine Therapie in der Schwangerschaft
• Chemotherapie ist ab dem 2. Trimenon möglich, am ehesten Anthrazyklin + Cyclophosphamid. Datenlage für Taxane unzureichend.
• Zwischen letzter Chemotherapie und Geburt sollten 3 Wochen liegen
• Bei nachgeburtlicher Chemotherapie kein Stillen!
• Prognose bei Mammakarzinom in Schwangerschaft unterscheidet sich nicht von Mammakarzinom außerhalb einer Schwangerschaft

Mammakarzinom beim Mann

• weniger als 1 % der Fälle, in Deutschland etwa 400 pro Jahr
• Risikofaktoren: Z. n. Strahlenexposition, erhöhter Östrogenspiegel (Klinefelter-Syndrom, Leberzirrhose, Adipositas), BRCA2-Mutation
• Therapie wie Mammakarzinom der Frau
• Endokrine Therapie: Tamoxifen
• Prognose ähnlich wie Mammakarzinom der Frau, Diagnose häufig wegen der gedachten Unmöglichkeit verzögert

Nachsorge

• Etwa 5 % der Patientinnen nach BET oder Mastektomie erleiden binnen 10 Jahren ein Lokalrezidiv.
• Bei Hormonrezeptorpositivität langjährige endokrine Therapie oft im Switch mit 5-7 Jahren Tamoxifen, dann Aromatasehemmer
• Erhöhtes Risiko für kontralaterales Mammakarzinom oder auch andere (gynäkologische) Tumore

Dies alles begründet eine engmaschige Nachsorge, zunächst 3 Jahren lang alle 3 Monate, dann 2 Jahre lang alle 6 Monate, danach alle 12 Monate. Dabei alle 6 bis 12 Monate Ultraschall der Mamma, alle 12 Monate Mammographie.

Externe Links

Leitlinien

• www.onkologie2020.eu: Mammakarzinom
• AWMF-Leitlinien Mammakarzinom
• Onkopedia-Leitlinie: Mammakarzinom der Frau
• Onkopedia-Leitlinie: Mammakarzinom des Mannes
• ESMO-Leitlinie: Breast Cancer
• Arbeitsgemeinschaft Gyn. Onkologie (AGO)
• NCCN-Leitlinie: Breast Cancer

Übersichten

• Uniklinik Freiburg: Übersicht Brustkrebs bei Frauen

Planung

• ESTRO consensus guideline on target volume delineation for elective radiation therapy of early stage breast cancer, 2015

Studien

Giuliano et al. 2011

Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial, JAMA. 2011;305(6):569-575. doi:10.1001/jama.2011.90

1999-2004, 1900 Patientinnen, T1-2, keine tastbaren Lymphknoten, 1-2 Wächterlymphknoten befallen. Nur Sentinel entfernt vs. Axilladissektion. In jedem Fall Tumorresektion und anschließende Mammabestrahlung. 5-Jahres-OS bei beiden Armen über 90 % und ähnlich, 5-Jahres-DFS bei beiden Armen über 80 % und ähnlich. Bei begrenztem Befall der Wächterlymphknoten kann auf eine Axilladissektion verzichtet werden, wenn eine Bestrahlung der Mamma vorgesehen ist.

ACOSOG Z0011, Giuliano et al. 2017

Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis

1999-2004, T1-2, keine tastbaren Lymphknoten, 1-2 Wächterlymphknoten befallen. Nur Sentinel entfernt vs. Axilladissektion. Operation, tangentiale Ganzbrustbestrahlung, ggfs. geplante adjuvante Therapie. 10-Jahres-Daten: Keine Unterlegenheit im Gesamtüberleben nach 10 Jahren bei den nicht axilladissezierten Frauen. DFS nach 10 Jahren ebenfalls ähnlich (78-80 %). Auch im regionären Rezidiv (LK) kein signifikanter Unterschied bei einem Rezidiv bei nur Sentinel und keinem Rezidiv bei Z. n. Axilladissektion bei jeweils etwa 450 Patientinnen.

START 2013

The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Rekrutiert 1999–2002. 40 Gy in 15 Fraktionen ist sicher und effektiv bei adjuvanter Brustbestrahlung in frühen Stadien des Mammakarzinom (pT1–3a pN0–1 M0).

AMAROS 2014

Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial

T1-2 Mammakarzinom mit positivem Sentinel (aber keinen tastbar vergrößerten Lymphknoten) 1:1 entweder Axilladissektion (Standard) oder Axillabestrahlung. Primärer Endpunkt: Axillarezidiv nach 5 Jahren, Test auf Nicht-Unterlegenheit. 2001-2010: 4823 Patientinnen, je etwa 2400 pro Arm. Axillarezidiv nach 5 Jahren: 0,4 % nach Axilladissektion, 1,2 % nach Axillaradiatio. Mehr Lymphödem bei Z. n. Axilladissektion.

EBCTCG 2015

Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials

Meta-Analyse zur adjuvanten Bisphosphonat-Gabe bei frühem (nicht metastasierten) Mammakarzinom: Diese reduzieren ossäre Metastasierung und verbessern das OS; ein echter Benefit zeigte sich allerdings nur bei postmenopausalen Frauen. Weiterhin zeigen sich eher Vorteile bei ER-negativen Frauen (Hier keine adjuvante endokrine Therapie möglich) und bei Risikofaktoren wie N+ oder G3 sowie Frauen, die trotz Risikokonstellation keine Chemotherapie erhalten haben.

Übersichtsarbeit Ärzteblatt 2016

Mammakarzinom: Renaissance der Radiatio von regionalen Lymphknoten. Dtsch Arztebl 2016; 113(11); DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.02

Wang et al. 2019

Hypofractionated versus conventional fractionated postmastectomy radiotherapy for patients with high-risk breast cancer: a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial

Hypofraktionierte PMRT ist auch bei Bestrahlung der Brust einschließlich der Lymphabflusswege normofraktionierter PMRT nicht unterlegen und hinsichtlich Toxizität vergleichbar. In dieser Studie wurde allerdings kein parasternales LAG bestrahlt.

FAST(-Forward): nur 5 Bestrahlungen

Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial (2020).

5-Jahres-Ergebnisse adjuvanter Bestrahlung 5 x gegen 15 x: pT1–3 pN0–1 M0, 40 Gy in 15 Fraktionen oder 26-27 Gy in 5 Fraktionen. Primärer Endpunkt: Lokalrezidiv. Kein Unterlegenheit der 26 Gy gegenüber 40 Gy. Aber: „Patient and photographic assessments showed higher normal tissue effect risk for 27 Gy versus 40 Gy but not for 26 Gy versus 40 Gy“: Seltsamer Unterschied zwischen 26 und 27 Gy.

Ten-Year Results of FAST: A Randomized Controlled Trial of 5-Fraction Whole-Breast Radiotherapy for Early Breast Cancer (2020)

Frauen ab 50 Jahre, pT1-2 pN0, 50 Gy a 2 Gy oder 30 a 6 Gy bzw. 28,5 Gy a 5,7 Gy. Auswirkungen auf das Normalgewebe bei 30 Gy a 6 Gy höher als bei den anderen Schemata.

HYPOSIB

Bestrahlung der nur der Mamma hypofraktioniert (16 x 2,5 Gy = 40 Gy) mit integriertem Boost (16 x 3,0 Gy = 48 Gy) bei Boostindikation.

Krug et al. 2020

Krug et al. 2020.pdf Phase II: Diese Therapie ist durchführbar und sicher. Die Toxizität war allerdings etwas größer als vorher vermutet.